Nel 1969, mentre sullo sfondo si consuma la corsa allo spazio, l'archeologo e avventuriero Indiana Jones, ormai vicino alla pensione, lotta per restare rilevante in un mondo che sembra averlo superato. Jones, inoltre, è a disagio per il fatto che il governo degli Stati Uniti abbia reclutato vecchi nazisti per battere l'Unione Sovietica e arrivare per primi nello spazio. Accompagnato dalla figlioccia Helena, Indy è costretto a indossare di nuovo il suo cappello e a impugnare ancora una volta la sua frusta quando un vecchio rivale, l'ex gerarca Jürgen Voller che oggi è un membro della NASA coinvolto nel programma di allunaggio, si mette alla ricerca di un antico e potente artefatto.