Pasadena. Leonard, Sheldon, Howard e Raj sono quattro giovani che lavorano al California Institute of Technology. La grande intelligenza ne fa tra le menti più valide del Paese, ma di contro li rende socialmente degli inetti: il loro legame d'amicizia è infatti cementato dalla rispettiva condizione di nerd e geek.
Fuori dal lavoro il tempo libero dei quattro trascorre principalmente tra la lettura di fumetti, partite a videogame e giochi di ruolo, e la visione di film e serie TV a tema fantascienza e supereroi; l'assenza di ragazze è sempre stata una costante nelle loro vite.