La serie segue le avventure di Stan Marsh, Kyle Broflovski, Eric Cartman e Kenny McCormick, quattro ragazzi che vivono nella piccola città immaginaria di South Park, situata all'interno del reale bacino di South Park tra le Montagne Rocciose del Colorado. I ragazzi frequentano la scuola elementare (inizialmente la terza e, a partire dalla quarta stagione, la quarta).